Thử nghiệm giai đoạn I/IIa của điều trị kết hợp xạ trị phân đoạn, temozolomide, và vắcxin khối u tự thân cố định formalin cho glioblastoma mới được chẩn đoán.
DOI: 10.3171/2014 JNS132392 @AANS, 2014
Bài báo lâm sàng
EIICHI ISHIKAWA, M.D., PH.D., YOSHIHIRO MURAGAKI, M.D., PH.D.,
TETSUYA YANIAMOTO, M.D., PH.D., TAKASHI MARUYAMA, M.D., Pa.D., Koji TSUBOI, M.D., Pa.D.,²
SOKO IKUTA, PH.D., KOICHI HASHIMOTO, PH.D.,³ YOUJI UEMAE, PH.D.,4 7 TAKASHI ISHIHA R A, M.Sc.,
MASAHI DE MATSUDA, M.D., PH.D., MASAO MaTsuTANl, M.D., Pri.D.,
K ATSUYU KI IAR ASAWA, M.D., PH.D.,YOICHI NA KAZATO, M.D., PH.D.,
TATSUYA ABE, M.D., PH.D.,T.ADAO OHNO, PH.D., AND AKIRA MATSURA, M.D., PH.D.
Đề tài. Temozolomide (TMZ) có thể tăng cường miễn dịch chống khối u ở những bệnh nhân bị u não glioblastoma multiforme (GBM). Ở bài báo này, các tác giả báo cáo một thử nghiệm lâm sàng tiến cứu giai đoạn I/IIa của xạ trị phân đoạn (FRT) đi đôi với liệu pháp TMZ, tiếp theo là điều trị bằng vắc-xin khối u cố định trong formalin (AFTV) và TMZ duy trì ở bệnh nhân mới được chẩn đoán GBM.
Phương pháp. Hai mươi bốn bệnh nhân (từ 16-75 tuổi, Điểm số Karnofsky Performance Scale> = 60% trước khi tiến hành FRT) mắc GBM mới được chẩn đoán nhận được tổng liều 60 Gy FRT đồng thời với TMZ thời hàng ngày. Sau khoảng thời gian 4 tuần, bệnh nhân được tiêm 3 lần AFTV và lần đầu tiên hóa trị liệu duy trì TMZ trong 5 ngày, theo sau là nhiều đợt TMZ trong 5 ngày trên mỗi chu kỳ 28 ngày.
Kết quả. Phác đồ điều trị này được tất cả bệnh nhân dung nạp tốt. Tỷ lệ bệnh nhân có thời gian sống không bị tái phát (PFS – progression-free-survival) trong 24 tháng là 33%. PFS trung bình, tỷ lệ sống trung bình tổng thể (OS) và tỷ lệ sống 2 năm và 3 năm của 24 bệnh nhân là 8,2 tháng, 22,2 tháng, tương ứng với 47% và 38%. PFS trung bình ở những bệnh nhân có phản ứng quá mẫn muộn (DTH) sau khi tiêm AFTV lần thứ ba (DTH-2) của 10 mm hoặc lớn hơn vượt quá thời gian theo dõi trung bình cho bệnh nhân tiến triển (29,5 tháng), lớn hơn đáng kể so với PFS trung bình ở những bệnh nhân có đáp ứng DTH-2 nhỏ hơn.
Kết luận. Phác đồ điều trị được dung nạp tốt và khả quan PFS và OS cho bệnh nhân GBM mới được chẩn đoán. Đăng ký thử nghiệm lâm sàng số: UMlN00000 1426 (đăng ký thử nghiệm lâm sàng UMIN. Nhật Bản).
(http./thejns.org/doilabs/10.3171/2014.5 JNS132392 )
Từ khóa: liệu pháp miễn dịch khối u não / Glioblastoma / Thử nghiệm lâm sàng/ Vaccine khối u tự thân cố định trong formalin / Temozolomide / Ung bướu nội khoa
GLIOBLASTOMA multiforme (GBM) là khối u não phổ biến nhất, và nó có tiên lượng xấu mặc dù điều trị tích cực bằng phẫu thuật, xạ trị, và một tác nhân kiềm hóa, temozolomide (TMZ). 32³ Gần đây, sự quan tâm ngày càng tăng trong các phương thức trị liệu dựa trên các phản ứng miễn dịch đặc hiệu của khối u để điều trị bệnh nhân GBM đã xuất hiện. Chúng tôi đã phát triển vắc-xin khối u tự thân (AFTV) để kích thích in vivo của các tế bào tiêu diệt lympho, ức chế tái phát ung thư biểu mô tế bào gan nguyên phát, và điều trị GBM tái phát trong một thử nghiệm lâm sàng thí điểm. Thử nghiệm lâm sàng tiềm năng trước đây của chúng tôi để đánh giá sơ bộ hiệu quả của đồng thời AFTV với xạ trị phân đoạn (FRT), nhưng không đồng thời với TMZ, ở bệnh nhân GBM mới được chẩn đoán (mã nghiên cứu số: C000000002) đã chứng minh rằng điều trị này dẫn đến tỷ lệ sống trung bình (OS) là 19,8 tháng và tỷ lệ sống 2 năm thực tế đạt 40%. Tuy nhiên, tại thời điểm tiến triển bệnh, TMZ (theo sự chấp thuận của chính phủ Nhật Bản ngày 15 tháng 9 năm 2006) với liều 50-200 mg/m2 mỗi ngày trong 5 ngày với chu kỳ 28 ngày (TMZ duy trì) được áp dụng vào 20 trên 22 bệnh nhân. '° Điều trị bằng AFTV không kèm theo độc tính nghiêm trọng.
Các nghiên cứu tiền lâm sàng gần đây cho thấy tiêm chủng với các tế bào đuôi gai theo sau là hóa trị liệu có thể làm tăng đáng kể sự sống ở những bệnh nhân bị u thần kinh ác tính. ”Trong các nghiên cứu trên động vật, TMZ cho thấy khả năng tăng cường miễn dịch chống ung thư. Trong nghiên cứu thí điểm của chúng tôi, AFTV kết hợp với TMZ được sử dụng để điều trị 1 bệnh nhân với GBM nguyên phát và 2 bệnh nhân có GBM thứ phát. ² Tất cả bệnh nhân đều có cải thiện bệnh lý liên quan đến điều trị này và các tác dụng phụ liên quan đến AFTV kết hợp TMZ là rất nhỏ.
Những kết quả này đã thúc đẩy chúng tôi thực hiện thử nghiệm lâm sàng tiềm năng hiện tại để tìm kiếm hiệu quả an toàn và tích cực của AFTV trong việc cứu sống cho bệnh nhân mới được chẩn đoán GBM điều trị bằng liệu pháp hóa trị liệu tiêu chuẩn (có nghĩa là cắt bỏ ban đầu, theo sau là FRT đồng thời TMZ và định kỳ duy trì TMZ²³).
Phương pháp
Thiết kế nghiên cứu
Một thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/IIa tiến cứu của AFTV và TMZ duy trì sau khi đồng thời FRT với TMZ để kiểm soát được GBM mới được chẩn đoán được tiến hành bởi Hiệp hội điều trị vắc xin ung thư tại 3 bệnh viện tham gia: Bệnh viện Đại học Tsukuba (Ibaraki, Nhật Bản), Bệnh viện Đại học Y của Tokyo Women (Tokyo, Nhật Bản) và Bệnh viện Đại học Oita (Oita, Nhật Bản). Các mục tiêu cơ bản đã được tập trung vào đánh giá sơ bộ hiệu quả điều trị và an toàn của việc điều trị. Điểm kết thúc chính là tỷ lệ sống chung (OS), và điểm cuối thứ cấp chính là thời gian sống không tái phát (PFS). Để tham khảo, các kết quả này được so sánh với kết quả nghiên cứu trước đó sử dụng AFTV (C000000002). Thiết kế nghiên cứu và nguyên tắc điều trị đã được ủy ban đạo đức của cả 3 bệnh viện thông qua và đăng ký các thử nghiệm lâm sàng tại Mạng lưới thông tin y hoa bệnh viện trường đại học (UMIN) đăng ký thử nghiệm lâm sàng (http://www.umin.ac.jp/ctrl/) và số đăng ký của thử nghiệm lâm sàng là UMIN000001426. Tiêu chuẩn đủ điều kiện và loại trừ cho việc đăng ký bệnh nhân như sau.
Tiêu chuẩn đủ điều kiện là 1) từ 16-75 tuổi, 2) GBM mới được chẩn đoán với xác nhận mô bệnh học chẩn đoán bệnh với các triệu chứng thần kinh điển hình, 3) có thể cắt bỏ tối đa khối u (loại bỏ tối đa xác định phóng xạ), các vùng não thiết yếu có chức năng), 4) có sẵn ít nhất 1,5 g mô ung thư để chuẩn bị AFTV, 5) khả năng chuẩn bị và quản trị AFTV trong nhà, 6) khả năng hoàn thành FRT sau phẫu thuật với liều tích lũy là 60 Gy, 7) Chỉ số hiệu suất Karnofsky (KPS) đạt 60% trước khi bắt đầu FRT, 8) khả năng đánh giá theo dõi thường xuyên, và 9) số lượng tế bào lympho> = 1000/mm ³ trước khi bắt đầu FRT.
Các tiêu chí loại trừ là 1) điều trị bằng gluco-corticoid hoặc hóa trị chống ung thư, 2) tăng áp nội sọ trước khi bắt đầu FRT, 3) ức chế chức năng máu theo Tiêu chí thuật ngữ cho các diễn biến xấu (CTCAE) v3.0 hoặc số lượng tế bào bạch cầu tuyệt đối = <2000/mm3, 4) chức năng mất bù của các cơ quan nội tạng, 5) khối u ác tính ngoài GBM, 6) kế hoạch hoặc hiện tại có thai, 7) đăng ký vào một thử nghiệm lâm sàng khác trong vòng 6 tháng trước nghiên cứu hiện tại và 8) không đủ điều kiện được đánh giá bởi nhà điều tra chính của tổ chức tham gia.
Tất cả các tiêu chí ngoại trừ số lượng tế bào lympho đều giống như trong thử nghiệm lâm sàng trước đây sử dụng AFTV.²³ Đồng ý bằng văn bản cho việc tham gia nghiên cứu thu được trong từng trường hợp riêng lẻ. Thời gian nghiên cứu 3 năm bắt đầu vào ngày 1 tháng 11 năm 2008, và đăng ký của 25 bệnh nhân được lên kế hoạch, như trong nghiên cứu trước, nhưng chỉ có 24 bệnh nhân thực sự được đăng ký vào nghiên cứu này.
Sau khi xác nhận chẩn đoán tế bào bệnh học của GBM sau khi cắt bỏ khối nhu mô u não mới được chẩn đoán, bệnh nhân đủ điều kiện tham gia vào nghiên cứu đã được lên kế hoạch cho FRT và TMZ đồng thời, sau đó được điều trị bằng AFTV và TMZ duy trì theo giao thức chuẩn (Hình. a).
Chẩn đoán mô bệnh học đã được xác nhận một cách độc lập tại Trung tâm đối chiếu khối u não Nhật Bản (JBTRC, đại diện YN) tại Đại học Gunnia (Mae-bashi, Nhật Bản) theo tiêu chuẩn hiện tại của WHO, sử dụng các phần mô được nhúng bằng parafin với hematoxylin và eosin trong mỗi trường hợp được đăng ký. Phân tích hóa mô miễn dịch bổ sung bao gồm đánh giá các tế bào dương tính sử dụng kháng thể đơn dòng cho MIB-I (Dako), p53 (Dako), phức hợp mô tương thích lớn (MHC) Class 1 (AB-46, Hokudo Co.), O6-methylguanine-DNA meth yltransferase (MGMT) (bản sao MT3.I, MAB 16200, Merck Millipore), và isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) R132H (D299—3, MBL).
Chỉ số nhuộm tương ứng được tính là số lượng tế bào dương trung bình trong các khu vực khối u có màu nhuộm tốt nhất (lên đến 5) với tổng lượng tế bào không nhỏ hơn 1000. Chỉ số MIB-1, p53 và MGMT được biểu thị bằng phần trăm. Đối với phân loại nhóm, các trường hợp có 10% hoặc nhiều hơn các tế bào dương tính được đánh giá là dương tính và các trường hợp có ít hơn 10% tế bào dương tính được đánh giá là âm tính đối với cả MGMT và p53.² 'Biểu thức MGMT âm tính tương quan với quá trình methyl hóa promoter MGMT dương tính. Đối với dương tính với IDH1R132H, các trường hợp có tế bào từ 50% trở lên dương tính được đánh giá là dương tính và các trường hợp có ít hơn 50% tế bào dương tính được đánh giá là âm tính. MHC Class 1 expression và được phân loại là 0 (không bị nhuộm), + (lên đến 25% ô bị nhuộm màu), ++ (25% -50% ô bị nhuộm màu), hoặc +++ (hơn 50% ô bị nhuộm màu). 1,6,15
Các nghiên cứu lâm sàng cơ bản tại thời điểm đăng ký trong thử nghiệm bao gồm khám lâm sàng với đánh giá điểm KPS, xác định các xét nghiệm máu và nước tiểu của Hội đồng Nghiên cứu Y khoa (MRC), điện tâm đồ, X-quang ngực và MRI não thu được ban đầu trong vòng 3 ngày sau phẫu thuật và bổ sung ngay trước FRT lần đầu tiên. Dữ liệu được quản lý bởi Trung tâm nghiên cứu và Tiên phong hợp tác giáo dục quan trọng của Tsukuba (CREIL) tại Đại học Tsukuba và được xác nhận bởi ủy ban giám sát dữ liệu an toàn của nghiên cứu này.
Phác đồ điều trị
Tất cả các bệnh nhân được đăng ký đều nhận được phác đồ Stupp tiêu chuẩn với chu kỳ duy trì TMZ đã được điều chỉnh. Tóm lại, FRT được bắt đầu trong vòng 2-3 tuần sau khi cắt bỏ khối u và bao gồm chiếu xạ tiêu điểm của khoang khối u hoặc tổn thương còn lại bao gồm 2 cm đường viền cộng với 2 Gy trên một phần với tổng liều 60 Gy hàng ngày TMZ mức 75 mg/m2 trong suốt quá trình xạ trị. Bốn tuần sau khi kết thúc FRT bệnh nhân nhận hóa trị liệu duy trì TMZ 150 mg / m² / ngày trong 5 ngày, tiếp theo là 100-200 mg/m²/ngày TMZ trong 5 ngày trong mỗi chu kỳ 28 ngày. AFTV được chuẩn bị bằng cách sử dụng phương pháp GBM cố định chính thức theo quy trình phẫu thuật chuẩn đã được thiết lập. "'³
Việc điều trị AFTV bao gồm 3 lần tiêm được thực hiện trong khoảng thời gian 1 tuần. Lần đầu tiên tương ứng với 1 ngày hóa trị liệu duy trì TMZ. Việc tiêm AFTV được bắt đầu trong chu kỳ duy trì TMZ đầu tiên ở 22 bệnh nhân và ở chu kỳ duy trì TMZ thứ hai ở 2 bệnh nhân bị giảm bạch cầu nặng. Mỗi liệu trình bao gồm 5 mũi tiêm cục bộ dưới da 0,2 ml AFTV trên mỗi vị trí ở cánh tay trên. Hai xét nghiệm quá mẫn cảm (DTH) trễ được thực hiện 48 giờ trước khi tiêm lần đầu tiên (DTH-1) và 2 tuần sau lần tiêm thứ ba (DTH-2). Đối với các xét nghiệm này, các mảnh mô tự thân cố định (10% [v/v] bị ngâm trong 0,1 ml nước muối không có chất bổ trợ miễn dịch) được tiêm vào trong cẳng tay, và phản ứng được đánh giá bằng cách đo đường kính của phát ban cục bộ và sự xơ hóa.
THEO DÕI
Các lần kiểm tra theo dõi được thực hiện 2 tuần (14 ± 2 ngày) sau khi hoàn thành FRT và mỗi 2 tháng sau đó. Các cuộc kiểm tra tiếp theo bao gồm kiểm tra thể lực với đánh giá điểm KPS, xác định mức chức năng thần kinh MRC, xét nghiệm máu và MRI não. Tác dụng phụ của điều trị được phân loại theo các tiêu chí thuật ngữ chung cho các sự kiện bất lợi (CTCAE) v3.0. Các hình ảnh trên chuỗi axial, coronal và sagittal của các chuỗi MRI có tăng cường T1 của gadolinium (độ dày lát = <4 mm) và ít nhất là các hình ảnh dọc trục của các chuỗi T1 và T2 được lấy 2 tháng một lần. Dữ liệu MRI được đánh giá bởi các nhà thần kinh học ở mỗi bệnh viện độc lập với nghiên cứu, được xác nhận bởi hội nghị thần kinh học, bao gồm các thành viên “bị mù” với nghiên cứu này. Tất cả các dữ liệu điều tra bao gồm kết quả đánh giá các nghiên cứu MRI được quản lý bởi Trung tâm CREIL và được xác nhận bởi Ủy ban giám sát dữ liệu và an toàn. Trong nghiên cứu này, sự tiến triển của bệnh được định nghĩa là tăng 25% hoặc lớn hơn về khối lượng tổn thương tăng cường gadolinium hoặc sự xuất hiện của tổn thương não mới. Bệnh ổn định / đáp ứng không đầy đủ được xác định là tăng 24% đến biểu đồ giảm 99%, không xuất hiện tổn thương não mới và hoàn thành sau khi đáp ứng được xác định là biến mất của tất cả tổn thương tăng cường. Bệnh tiến triển giả được xác định bằng MRI tiếp tục theo dõi. Nếu tổn thương tiếp tục mở rộng, tiến triển ban đầu được gọi là tiến triển bệnh thực; nếu tổn thương được ổn định hoặc co lại, tiến triển ban đầu được xác nhận là giả và phân loại thành phản ứng bệnh / không hoàn toàn ổn định hoặc phản ứng hoàn toàn. Hóa trị duy trì TMZ trong 5 ngày trong mỗi chu kỳ 28 ngày chỉ tiếp tục cho đến khi xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc khối u tiến triển. Vào thời điểm khối u tiến triển, việc cứu vãn hoặc hóa trị liệu lần thứ 2 được thực hiện theo quyết định của các nhà điều tra; hầu hết các bệnh nhân đều nhận được hóa trị liệu bổ sung chỉ với TMZ hoặc TMZ cộng với interferon beta và/hoặc bevacizumab.
Các điểm chốt và phân tích số liệu
Điểm kết thúc đầu tiên của thử nghiệm lâm sàng hiện tại là tỷ lệ sống sót chung OS, được định nghĩa là khoảng thời gian từ ngày phẫu thuật đến khi qua đời vì bất kỳ nguyên nhân nào. Điểm kết thúc thứ cấp là thời gian không bị tái phát PFS và sự an toàn của việc điều trị. Các yếu tố được chỉ định trước đây được phân tích để liên kết với hệ điều hành và PFS: tuổi, giới tính, kích thước khối u trước phẫu thuật, điểm KPS tiền phẫu thuật, phân tích đệ quy phân vùng (RPA), mức độ cắt bỏ khối u, chỉ số nhuộm MIB -1, chỉ số nhuộm màu p53, lớp biểu hiện MHC lớp 1 và kích thước phản ứng DTH-2 sử dụng dữ liệu từ 24 bệnh nhân được đăng ký trong nghiên cứu này cho tất cả các phân tích và 22 bệnh nhân đăng ký trong nghiên cứu trước đây cho một số phân tích. Phân tích đơn biến được thực hiện bằng cách sử dụng một bài kiểm tra xếp hạng sau khi xây dựng các đường cong sinh tồn Kaplan-Meier. Các biến liên tục được phân chia trên cơ sở giá trị trung vị của chúng. Các yếu tố cho thấy ý nghĩa thống kê đã được bao gồm trong một mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox cho phân tích đa biến. Để phân tích dữ liệu, bài kiểm tra chính xác của Fisher, bài kiểm tra Student t-test hoặc Mann-Whitney U-test đã được sử dụng cho phù hợp. Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê nếu giá trị p là <0,05 trong tất cả các phân tích thống kê.
KẾT QUẢ
Các đặc điểm của các bệnh nhân đã đăng ký
Từ ngày 1 tháng 11 năm 2008, đến ngày 31 tháng 12 năm 2011, 26 bệnh nhân được chẩn đoán GBM mới được đăng ký vào thử nghiệm lâm sàng tiềm năng này (11 ở Bệnh viện Đại học Tstikuba, 14 ở Bệnh viện Đại học Y khoa Tokyo Women, và 1 ở Bệnh viện Đại học Oita). Hai trong số 26 bệnh nhân sau đó bị loại trừ. Bệnh nhân Ca số 3, sau khi đồng ý tham gia vào nghiên cứu, từ chối tiêm AFTV theo lịch trình sau khi FRT đồng thời với TMZ và bỏ chương trình tiếp theo của chúng tôi. Một bệnh nhân khác (Trường hợp 19) đã bị loại khỏi phân tích cuối cùng vì các nhà điều tra nhận thấy rằng một tiêu chí về điểm KPS không đáp ứng các tiêu chuẩn đủ điều kiện sau khi có được sự đồng ý bằng văn bản.
Đặc điểm bệnh nhân của 24 bệnh nhân còn lại được trình bày trong Bảng 1. 24 bệnh nhân này bao gồm 17 nam và 7 nữ từ 26 đến 66 tuổi (trung bình 48 tuổi). Điểm KPS tiền phẫu thuật trung bình là 80%; điểm số khởi đầu - số điểm KPS cố định là 90% hoặc 100% ở 9 bệnh nhân, 70% hoặc 80% ở 9, 60% ở 4 và 50% ở 2. Tất cả bệnh nhân có điểm KPS ít nhất 60% vào thời điểm bắt đầu của FRT. Về phân loại RPA, 8 trường hợp là nhóm III, 10 trường hợp nhóm IV và 6 là nhóm V. Tổn thương khối u chủ yếu nằm ở thùy trán trong 10 trường hợp, thùy thái dương trong 9 trường hợp, thùy đỉnh trong 3 trường hợp, và thùy chẩm trong 2 trường hợp. Trong 18 trường hợp, các tổn thương được đặt trong một thùy đơn, và trong 6 trường hợp chúng có nhiều thùy. Trong 14 trường hợp, các tổn thương ở bên phải, trong 8 bệnh nhân ở bên trái, và ở 2 trường hợp là hai bên. Đường kính khối u tối đa trước khi phẫu thuật thay đổi từ 14 đến 105 mm (trung bình 54 mm). Trong 16 trường hợp (67%), cắt bỏ khối u được coi là tất cả (cắt bỏ 98% hoặc hơn tổn thương tăng cường tương phản); và trong 8 (33%), cắt bỏ là một phần: 90% ở 2 bệnh nhân, 90%-94% trong 3 bệnh nhân và 95%-97% trong 3 bệnh nhân.
Trong mọi trường hợp, chẩn đoán mô bệnh học được xác nhận độc lập trong JBTRC là GBM. Chỉ số nhuộm MIB-1 dao động từ 8,7% đến 48,0% (trung bình 28,7%). Chỉ số nhuộm màu p53 dao động từ 0% đến 65,5% (trung bình 3,5%). Các điểm của biểu hiện MHC Nhóm I đã được đánh giá trong 22 trường hợp và là + trong 44 trường hợp, ++ trong 10 trường hợp và +++ trong 8 trường hợp. Nhuộm dương tính IDH1R132H đã được nhìn thấy trong 5 trong số 23 trường hợp, trong đó nó được đánh giá, và nhuộm âm tính đã được nhìn thấy trong 18 trường hợp. Chúng tôi thấy không có sự khác biệt rõ ràng giữa nghiên cứu này và nghiên cứu vắc-xin trước đây (C000000002. N = 22), ngoại trừ đáp ứng dương tính thấp hơn (phát ban cục bộ >= 10 mm) trong xét nghiệm DTH-2 (39% so với 77% , p = 0,0156, phương pháp trực tiếp Fisher). Do đó, chúng tôi đã sử dụng dữ liệu từ nghiên cứu trước đó như một kiểm soát lịch sử để phân tích so sánh hơn nữa.
Lợi ích được cứu sống cho bệnh nhân.
Trong nghiên cứu này, tổng thời gian theo dõi thay đổi từ 7,3 đến 48,7 tháng (trung bình 19,6 tháng) và 1 bước theo dõi ở những bệnh nhân sống sót dao động từ 14,5 đến 48,7 tháng (trung bình 29,3 tháng). Tại thời điểm phân tích dữ liệu, 10 bệnh nhân (42%) còn sống và 14 (58%) đã tử vong. Không có bệnh nhân nào cho thấy phản ứng dương tính với xét nghiệm DTH-1, trong khi đáp ứng với xét nghiệm DTH-2 thay đổi về kích thước từ 0 đến 20 mm (trung bình 5 mm - 7 mm). Thời gian PFS của 24 bệnh nhân thay đổi từ 3.4 tháng đến 46.4 tháng (trung bình 8.2 tháng) (Bảng 2 và Hình. 1B). Thời gian theo dõi ở những bệnh nhân tiến triển không thay đổi từ 18,9 đến 48,7 tháng (trung bình 29,5 tháng). Đặc biệt, chúng tôi lưu ý rằng nhiều bệnh nhân có PFS dài trong nghiên cứu này. Tỷ lệ bệnh nhân có PFS từ 24 tháng trở lên là 33%; PFS cho thấy mối liên hệ có ý nghĩa thống kê với tuổi bệnh nhân, điểm KPS, lớp RPA, mức độ loại bỏ khối u, phản ứng dương tính với IDH I và đáp ứng DTH-2 ở 24 bệnh nhân trong nghiên cứu này (Bảng 2). Thời gian của PFS ở bệnh nhân với một phản ứng DTH-2 10 mm hoặc lớn hơn có ý nghĩa dài hơn ở những bệnh nhân có đáp ứng DTH-2 nhỏ hơn. Các giá trị PFS trung bình trong các trường hợp với RPA lớp III, IV và V là trên 29,5 tháng (đường cong PFS không đạt 50% điểm sống sót), 8,2 tháng và 4,9 tháng, tương ứng (Hình 1 B). Khi phân tích được thực hiện với dữ liệu phía trên 18 bệnh nhân có điểm KPS tiền phẫu thuật 70% hoặc lớn hơn, PFS trung bình là 16,4 tháng.
Như thể hiện trong Bảng 2 và Hình. 1C, thời gian sống trung bình của 24 bệnh nhân trong nghiên cứu này là 22,2 tháng (95% CI 2,7-41,7 tháng). Tỷ lệ sống sót thực tế 2 và 3 năm lần lượt là 47% và 38%. Thời gian sống sót chung cho thấy một sự liên kết có ý nghĩa thống kê với điểm KPS trước khi phẫu thuật, Class RPA (III / IV vs V), và mức độ loại bỏ khối u với kiểm tra log-rank. Thời gian sống trung bình trong trường hợp với RPA Class III, IV, và V là trên 29,3 (đường cong sống trung bình không đạt 50% điểm sống), lần lượt 20,3 và 12,0 tháng (Hình. 1C). Khi phân tích được thực hiện với 18 bệnh nhân có điểm KPS tiền phẫu thuật từ 70% trở lên, giá trị tỷ lệ sống không đạt tới 50% tỷ lệ sống còn, và tỷ lệ sống 2 năm là 60.6%. Ở những bệnh nhân đáp ứng DTH-2 có kích thước từ 10 mm trở lên, tỷ lệ sống không đạt tới 50% điểm sống sót. Tỷ lệ sống có xu hướng dài hơn ở những bệnh nhân có kích thước phản ứng DTH-2 nhỏ hơn 10 mm, mặc dù sự khác biệt thống kê đáng kể với xét nghiệm log-rank (Bảng 2). Thời gian của PFS cho thấy một liên kết biểu hiện thống kê với IDH1R132H dương tính (Hình 1B), nhưng không liên kết với p53, MIB-1. hoặc tích cực MHC Class 1. Chúng tôi đã tìm thấy một mối quan hệ có ý nghĩa thống kê giữa IDHIR l32H dương tính và chỉ số MIB-1 (<30%) (p = 0,045, phương pháp trực tiếp Fisher), nhưng chúng tôi không tìm thấy mối quan hệ nào giữa dương tính IDHJ Rl32H và bất kỳ yếu tố bệnh nhân nào khác, bao gồm DTH -2 (p> 0. 1, Phương pháp trực tiếp Fisher).
Khi phân tích được thực hiện với tất cả 46 bệnh nhân từ 2 nghiên cứu (nghiên cứu hiện tại và nghiên cứu trước đây, C000000002), PFS trung bình và thời gian sống trung bình là 7,5 tháng (CI 95% 4,8-9,8 tháng) và 21,4 tháng (CI 95% 14,3- 28,5 tháng), tương ứng. Phân tích đơn biến bằng cách sử dụng dữ liệu bệnh 
nhân kết hợp từ 46 bệnh nhân trong 2 nghiên cứu cho thấy rằng thời gian sống sót khác nhau đáng kể giữa các phân nhóm cho tuổi bệnh nhân (> = 50 so với <50 năm, p = 0,7676), điểm KPS tiền phẫu (> = 80% so với <80%, p = 0,0077). và Class RPA (III / IV vs V, p = 0,0003). Thời gian sống không bị tái phát khác biệt đáng kể giữa các phân nhóm trong nghiên cứu (nghiên cứu hiện tại so với nghiên cứu trước, p = 0,038), tuổi bệnh nhân (p = 0,022), điểm KPS tiền phẫu (p = 0,030), nhóm RPA (p = 0,0084), mức độ cắt bỏ của khối u (p = 0,0033). và đáp ứng DTH-2 (p = 0,015), và có xu hướng khác nhau giữa các nhóm phân tầng theo giới tính (nam vs nữ, p = 0,095). Cụ thể, như trong hình 2A, trong 7 yếu tố này, kiểu nghiên cứu và đáp ứng DTH-2 được kết hợp độc lập với kết quả PFS thuận lợi trên phân tích đa biến sử dụng mô hình nguy cơ tỷ lệ Cox. Hình 2B-E cho thấy rằng quan sát thấy sự khác biệt rõ ràng giữa đường cong PFS trong phân nhóm bệnh nhân được phân loại theo loại nghiên cứu và đáp ứng DTH-2, trong khi chúng tôi chỉ thấy xu hướng trong tỷ lệ sống sót chung OS. Phân nhóm DTH dương tính 2 cho thấy thời gian sống trung bình là 26,9 tháng và PFS trung bình là 13,8 tháng.
Phân tích số lượng tế bào Lympho và phản ứng DTH-2
Trong nghiên cứu này, số lượng tế bào lympho trung bình ngay trước liệu pháp hóa trị liệu và ngay trước khi tiêm AFTV là 1459 tế bào/mm3 (khoảng 749-2319 tế bào/mm³) và 1036 tế bào/mm (khoảng 178-4636 tế bào/mm³), tương ứng, với một sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (p = 0,025, Student t-test). Chúng tôi không tìm thấy mối tương quan giữa bất kỳ 2 bộ dữ liệu nào trong số lượng tế bào lympho trung bình này và kích thước của đáp ứng DTH-2. Giá trị trung bình cho số lượng tế bào lympho tối thiểu trong liệu pháp hóa trị là 457 tế bào/mm3 (khoảng 71-1028 tế bào / mm³). Như thể hiện trong hình 3A-C, số lượng tế bào lympho tối thiểu tương quan vừa phải với số lượng tế bào lympho ngay trước khi hóa trị liệu và tương quan yếu với kích thước của đáp ứng DTH-2. Các tế bào lympho tối thiểu là yếu tố duy nhất liên quan đến kích thước của phản ứng DTH-2. Khi OS được so sánh ở các phân nhóm được phân loại theo nhóm bạch cầu lympho (lớp 0-2, 3 và 4), bệnh nhân giảm bạch cầu lớp 3 (OS trung bình 16,5 tháng), bao gồm nhóm 0-2 (trung bình OS 22,2 tháng) hoặc hạng 4 (trung bình OS 12.9 tháng) (Hình.3D), mặc dù sự khác biệt về độ nhạy DTH-2 giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê (p> 0,99, phương pháp trực tiếp Fisher).
Điều trị an toàn
Một điều trị AFTV với TMZ duy trì sau khi FRT đồng thời với điều trị TMZ được dung nạp tốt bởi tất cả các bệnh nhân (Bảng 3). Chúng tôi quan sát thấy 28 sự việc có thể liên quan đến tiêm AFTV và 160 sự việc chủ yếu liên quan đến TMZ, FRT và thuốc chống động kinh. Các tác dụng phụ liên quan đến AFTV thường xuyên nhất là kích ứng da bao gồm ban đỏ cục bộ, làm vẩy và sưng tại chỗ tiêm. và bao gồm 19 sự việc tương ứng với độc tính cấp 1 và 1 sự kiện tương ứng với cấp 2. Các tác dụng phụ liên quan đến AFTV khác là sốt trong 3 trường hợp, chán ăn với 1 trường hợp, co giật trong 2 trường hợp và nhức đầu trong 2 trường hợp, đến mức độ độc hại cấp 1 hoặc 2.
Chúng tôi không tìm thấy bằng chứng về bất kỳ hiện tượng tự miễn dịch nào như các tác dụng phụ liên quan đến AFTV.
THẢO LUẬN
Một trong những mục tiêu cơ bản của nghiên cứu này là kiểm tra sự an toàn của điều trị AFTV đồng thời với TMZ sau khi điều trị FRT và TMZ. Thật vậy, điều trị AFTV với TMZ chỉ gây ra những tác dụng phụ nhỏ được phân loại là CTCAE Lớp 1 hoặc Lớp 2, tương tự với những trường hợp trong nghiên cứu trước đây sử dụng vắc xin peptit EGFRvIII (biến thể thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì III). Điều trị tích cực áp dụng xạ trị liệu theo sau tá dược TMZ với các tác nhân hóa trị trước đây cho thấy OS tốt nhất (28 tháng). Tuy nhiên, trong nghiên cứu đó, việc đăng ký đã bị dừng lại do tần suất ngộ độc không thể chấp nhận được liên quan đến các thuốc hóa trị liệu bổ trợ. Sử dụng lâm sàng 6 tuần TMZ liên tục thường gây ra giảm bạch cầu lớp 3 hoặc 4, và điều này đã được thấy trong nghiên cứu này. Một số nghiên cứu trên động vật đã chỉ ra rằng TMZ có thể tăng cường khả năng miễn dịch chống ung thư. Trong một mô hình murine của một khối u nội sọ được thiết lập, miễn dịch tiêm chủng trong việc thiết lập TMZ diệt tủy, nhưng không phải là TMZ không diệt tủy, dẫn đến kéo dài OS đáng kể. Những dữ liệu này phù hợp với kết quả thú vị của chúng tôi rằng OS trung bình ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu lớp 3 là cao hơn ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu lớp 0-2. Một kết quả tương tự cũng được báo cáo ở những bệnh nhân bị u hắc tố trong đó giảm bạch cầu cấp 2 tương ứng dương tính với kết quả lâm sàng.
2 dữ liệu chứng minh rằng đáp ứng tế bào T CD8 cụ thể chống lại các kháng nguyên được chọn lọc liên quan đến khối u được tăng cường bởi tiêm TMZ.
Mặt khác, giảm bạch cầu lympho nặng (Lớp 4) dẫn đến OS xấu ở những bệnh nhân trong nghiên cứu này, có lẽ hoạt động phản ứn miễn dịch tối thiểu. Thật vậy, các nghiên cứu chỉ ra rằng tỷ lệ dương tính DTH-2 ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu nghiêm trọng thấp hơn ở những bệnh nhân có giảm bạch cầu lympho nhẹ hơn. Điều này có thể là do thời gian tiêm AFTV chưa hợp lý sau khi dùng TMZ diệt tủy trong nghiên cứu này. Nếu DTH-2 dương tính là hình thành ngay cả ở những bệnh nhân với giảm bạch cầu nặng sau khi sử dụng TMZ diệt tủy, chúng tôi tin rằng có thể mong đợi OS trung bình hơn 24 tháng.
Những kết quả này không thua kém so với những người thuộc nhóm khác sử dụng TMZ trong đó bệnh nhân có số điểm KPS trước phẫu thuật là 70% (hoặc 80%) hoặc hơn đã đăng ký các kết quả chỉ có thể so sánh được với các dữ liệu đã được công bố trước đó từ nhóm của chúng tôi, bởi vì nghiên cứu của chúng tôi khác với các nghiên cứu trước đây về tiêu chí thu nhận và đánh giá thần kinh. Trong liên kết 46 bệnh nhân trong nghiên cứu hiện tại và nghiên cứu trước đây sử dụng AFTV, đáp ứng DTH-2 và loại nghiên cứu, nhưng không phải là điểm KPS hoặc mức độ loại bỏ khối u của bệnh nhân, là các yếu tố độc lập liên quan đến kết quả PFS thuận lợi trên các phân tích đa biến và đơn biến. Nhóm nhỏ dương tính DTH-2 thể hiện OS trung bình là 13,8 tháng Vì vậy, chúng tôi suy đoán rằng liệu pháp AFTV kết hợp với hóa trị liệu dẫn đến kết quả thuận lợi.
Như một hạn chế của nghiên cứu này, một số đặc điểm của nhóm bệnh nhân của chúng tôi, bao gồm tuổi tác, không điển hình cho bệnh nhân GBM nói chung (tuổi bệnh nhân trong nghiên cứu này hơi trẻ hơn so với những nghiên cứu khác). Hơn nữa, 20% bệnh nhân GBM ở mỗi bệnh viện đã được ghi nhận trong nghiên cứu này, chủ yếu là do sự tham gia của bệnh nhân trong các nghiên cứu lâm sàng khác và không đáp ứng tiêu chuẩn thu nhận (ví dụ, một số bệnh nhân có khối u nhỏ hơn hoặc không thể điều trị với cắt bỏ tối đa bởi vì khối u quá sâu). Việc lựa chọn có thể ảnh hưởng đến kết quả. Trong nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy 5 bệnh nhân có GBM dương tính với 32% IDHIR, thường liên kết với kết quả lâm sàng tốt hơn. Tuy nhiên, ngay cả ở những bệnh nhân có lDHlR132H - GBM âm tính, OS trung bình là 20,3 tháng IDH lR132H và DTH-2 không có dấu hiệu liên quan với nhau, nghiên cứu này không chứng minh hiệu quả cho sự kết hợp của FRT, TMZ và AFTV với một nghiên cứu tương tự trước đó bao gồm FRT và AFTV tiêm với thời gian khác nhau. Để giải quyết vấn đề này, chúng tôi đang bắt đầu một nghiên cứu ngẫu nhiên mới về FRT, TMZ. và AFTV so với FRT, TMZ và giả dược. Ngoài ra, nghiên cứu hiện tại có thể chứa khuynh hướng do tỷ lệ cắt bỏ cao (67%), cao hơn so với các nghiên cứu trước đây của các tổ chức khác. Stummer et al. báo cáo rằng OS trung bình đã vượt qua giai đoạn theo dõi (24 tháng) ở những bệnh nhân không có khối u còn lại và là 16,9 tháng ở những bệnh nhân có đường kính khối u còn lại không lớn hơn l.5 cm . Tuy nhiên, ngay cả trong phân nhóm hoặc những bệnh nhân có điểm KPS thấp hơn (<80%) trong nghiên cứu của chúng tôi, OS trung bình cũng hơn 14 tháng.
KẾT LUẬN
Phác đồ trong thử nghiệm lâm sàng này bao gồm đồng thời FRT với TMZ theo sau là AFTV và TMZ duy trì ở bệnh nhân GBM mới được chẩn đoán được dung nạp tốt và kết quả là OS trung bình 22,2 tháng và PFS trung bình là 8,2 tháng. Một thử nghiệm ngẫu nhiên hơn nữa sử dụng AFTV sẽ đầy hứa hẹn.
Hana-Med dịch